РЕВМАТОЛОГИЯ : 2014 : БРОЙ 1

Списание Ревматология : 2014 : Брой 1

СЪДЪРЖАНИЕ 

ОБЗОРИ

И. Първова, Р. Стоилов и Е. Христов. Подобни биологични лекарствени продукти – приложение
в ревматологията
П. Кинов, Р. Стоилов, Вл. Бояджиева, Л. Цветанов,
Н. Стоилов, М. Иванова и Д. Соколов. Диагностичен подход при аваскуларна некроза на феморалната глава при възрастни
Б. Върбанова и Д. Михайлова. „Пораства” ли ювенилният артрит?

ОРИГИНАЛНИ СТАТИИ

М. Иванова, И. Манолова, Н. Димитров и Р. Стоилов. Полови различия при болните с анкилозиращ
спондилит в българската популация
М. Иванова, Р. Стоилов, Р. Рашков, Сп. Станилова и И. Манолова. Системен цитокинов профил при болни със системен лупус еритематодес: повишена продукция на проинфламаторни (Th1) и намалена продукция на имунорегулаторни (Тreg) цитокини

CONTENTS

REVIEWS
I. Parvova, R. Stoilov and Е. Hristov. Similar biological
medicinal products – application in rheumatology
P. Kinov, R. Stoilov, V. Boyadzhieva, L. Tzvetanov, N. Stoilov, M. Ivanova and D. Sokolov. Diagnostic approach in avascular necrosis of the femoral head in adults
B. Varbanova and D. Mihaylova. Does Juvenile Arthritis “grow up”?

ORIGINAL ARTICLES

M. Ivanova, I. Manolova, N. Dimitrov and R. Stoilov. Gender differences in ankylosing spondylitis in the Bulgarian population
M. Ivanova, R. Stoilov, R. Rashkov, S. Stanilova and I. Manolova. Systemic cytokine profile in patients with systemic lupus erythematosus: increased production of pro-inflammatory (Th1) and decreased production of immunoregulatory (Treg) cytokines

 

ОБЗОРИ


ПОДОБНИ БИОЛОГИЧНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ – ПРИЛОЖЕНИЕ В РЕВМАТОЛОГИЯТА
И. Първова1, Р. Стоилов1 и Е. Христов2
1Клиника по ревматология, Катедра по вътрешни болести, Медицински университет – София
2Катедра по вътрешни болести, Медицински университет – София
SIMILAR BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS – APPLICATION IN RHEUMATOLOGY
I. Parvova1, R. Stoilov1 and Е. Hristov2
1Clinic of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Medical University of Sofia, Bulgaria
2Department of Internal Medicine, Medical University of Sofia, Bulgaria

Резюме. През последните години биологичните лекарствени продукти станаха основни терапевтични средства. Днес те са важна част от лекарствата на фармацевтичната индустрия, които се намират в стадий на предклинично или клинично разработване. Биологичните лекарствени продукти, съдържащи моноклонални антитела, навлизат масово в клиничната практика в области като ревматология, онкология, гастроентерология и други. Биологичните лекарства са по-трудни за описание в сравнение с получените химично (напр. получени чрез рекомбинантна ДНК технология, кръвни или плазмени продукти, имунологични продукти, генна и клетъчна терапия и др.). Концепцията за подобни биологични лекарствени продукти е приложима за всеки биологичен продукт. Характеристики като триизмерна структура, количество на киселинно-базисни варианти или посттранслационни модификации, като гликозилиран профил, могат да бъдат сигнификантно различни чрез промени, които първоначално се приемат за минимални в производствения процес. Поради това профилът на ефикасност/безопасност на тези продукти е силно зависим от качеството на производствения процес и от качествените продуктови характеристики. Лекарствената форма, количеството на активното вещество, режимът на дозиране и пътят на въвеждане на биоподобните лекарства трябва да бъдат едни и същи с референтния биологичен продукт. Биоподобните лекарствени продукти попадат в дефиницията за ново активно вещество: биологично вещество, което е било разрешено за употреба като лекарствен продукт в Европейския съюз, но е с различна молекулна структура, с различен произход по отношение на изходния материал или е получено чрез различен производствен процес. Поради тази причина те се разрешават за употреба от Европейската агенция по лекарствата по реда на Регламент (EC) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета. Подобните биологични лекарствени продукти ни изправят пред нови научнорегулаторни и клинико-терапевтични предизвикателства. От една страна, са въпросът за навлизането им в клиничната практика и терапевтичните алгоритми, въпросите за заменяемост и взаимозаменяемост, изявата на нежелани лекарствени реакции, индивидуалната вариабилност и т.н., а от друга страна са икономическите и фармакоикономическите аспекти върху лекарствената политика като цяло.
Ключови думи: подобни биологични лекарствени продукти (Bio-similar), биологични лекарствени продукти, лекарствени продукти, съдържащи моноклонални антитела

Summary. In recent years, biological medicinal products become fundamental therapeutic agents. Nowadays they are significant part of the medicines in the pharmaceutical industry, which are in a stage of pre-clinical or clinical development. Biological medicinal products containing monoclonal antibodies penetrate extensively in clinical practice in areas such as rheumatology, oncology, gastroenterology and others. Biological medicinal products are more difficult to describe in comparison with chemically synthesized (e.g., obtained by recombinant DNA technology, blood or plasma products, immunological products, gene and cell therapy, etc.). The concept of similar biological medicinal product is applicable to any biological product. Features such as three-dimensional structure, amount of acid-base variants or post-translational modifications such as glycosylation profile can be significantly different by changes initially considered minor in the manufacturing process. Therefore, the profile of efficacy/safety of these products is highly dependent on the quality of the manufacturing process and product quality characteristics. Pharmaceutical form, the strength, posology and method of administration of biosimilar medicinal products must be exactly the same with the reference biological product. Biosimilar medicinal products fall within the definition of “new active substance” which is a biological substance that has been authorized as a medicinal product in the European Union but has a different molecular structure from different backgrounds in terms of raw material or obtained by a different manufacturing process. Therefore, they received Marketing authorization by the European Medicines Agency under Regulation (EC) № 726/2004 of the European Parliament and the Council. Similar biological medicinal products confront us with new scientific and regulatory and clinical therapeutic challenges. The question of their entry into the clinical practice and therapeutic algorithms, the issues of substitutability and interchangeability, the incidence of adverse drug reactions, individual variability, etc., is on the one hand, and the economic and pharmacoeconomic aspects of the drug policy as a whole is one the other.
Key words: similar biological medicinal products, biological medicinal products, medicinal products containing monoclonal antibodies

 

ДИАГНОСТИЧЕН ПОДХОД ПРИ АВАСКУЛАРНА НЕКРОЗА НА ФЕМОРАЛНАТА ГЛАВА ПРИ ВЪЗРАСТНИ
П. Кинов1, Р. Стоилов2, Вл. Бояджиева2, Л. Цветанов1, Н. Стоилов2, М. Иванова1
и Д. Соколов2
1Клиника по ортопедия и травматология, УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“, МУ – София
2Клиника по ревматология, УМБАЛ „Св. Иван Рилски“, МУ – София
DIAGNOSTIC APPROACH IN AVASCULAR NECROSIS OF THE FEMORAL HEAD IN ADULTS
P. Kinov1, R. Stoilov2, V. Boyadzhieva2, L. Tzvetanov1, N. Stoilov2, M. Ivanova2 and D. Sokolov1
1Department of Orthopedics and Traumatology, University Hospital Tsaritsa Yoanna – ISUL,
Medical University – Sofia
2Department of Rheumatology, University Hospital “Sv. Ivan Rilski”, Medical University – Sofia

Резюме. Аваскуларната некроза на бедрената глава (АВН) е инвалидизиращо заболяване, засягащо функцията на тазобедрената става и водещо до намаляване на трудоспособността и качеството на живот на пациентите. Това е състояние, при което вследствие на костен инфаркт настъпва прогресивна костна деструкция. Повечето от пациентите с АВН страдат от придружаващи заболявания, които предразполагат към развитието на асептичната некроза. Най-честите причини за нея са травма, употреба на стероиди и алкохол, тютюнопушене, лупус еритематодес, ревматоиден артрит, кесонна болест, болест на Гоше (Gaucher) и на Къшинг (Cushing), трансплантация на органи, хронична бъбречна недостатъчност (ХБН), таласемия, левкемия, дребноклетъчна анемия и др. Употребата на кортикостероиди е основна причина за развитието на аваскуларна некроза, достигаща между 10-30% от описаните случаи. Внимателният анализ на пациентите показва, че ”чистата” идиопатична остеонекроза е доста рядка форма. При почти всеки внимателно анализиран случай е налице и допълнителна патология. От друга страна, клиничното представяне на редица заболявания, засягащи тазобедрената става, е сходно с това на асептичната некроза на бедрената глава. Тук спадат пациенти с посттравматичен синдром, зудекова атрофия, инфекции, транзиторна остеопороза, артроза, ревматоиден артрит, метастази и тумори. Целта на обзора е да се направи преглед на диагностичния подход при аваскуларната некроза на бедрената глава, да се разгледат някои от диагностичните трудности и да се представи използваният в практиката ни диагностичен алгоритъм.
Ключови думи: аваскуларна некроза, феморална глава, диагностичен подход

Summary. Avascular necrosis of the femoral head (AVN) or osteonecrosis is a condition that causes significant morbidity and impairment of hip function and quality of life of patients. AVN is associated with progressive bone destruction due to alteration in bone circulation with subsequent death of osteocytes, bone marrow cells and changes in bone architecture. The majority of patients presenting with AVN have underlying medical condition which increases incidence of the disease. The most common causes of AVN are trauma, steroid and alcohol use, smoking, systemic lupus erithematodes, rheumatoid arthritis, organ transplantation, dysbarism (Caisson‘s disease), Gaucher disease, Cushing disease, chronic renal failure, thalassemia, leukemia, and sickle cell anemia. The use of corticosteroids is the most common risk factor accounting for almost 10% to 30% of osteonecrosis cases. Close scrutiny of the patient reveals that idiopathic osteonecrosis is present in only small percent of cases. In cases with hip pain and predisposing etiology careful observation will elucidate any underlying pathology. On the other hand, the clinical presentation of a number of conditions is similar to AVN. To mention a few, it could be observed in trauma, reflex sympathetic dystrophy, infection, transient migratory osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, metastases, and tumors. The aim of this review is to provide an overview of the issues of the diagnosis of AVN, some of the obstacles and disputes, and to present our diagnostic algorithm.
Key words: avascular necrosis, femoral head, diagnostic approach

 

“ПОРАСТВА” ЛИ ЮВЕНИЛНИЯТ АРТРИТ?
Б. Върбанова1 и Д. Михайлова2
1Клиника по педиатрия, МБАЛ „Света Анна“ – Варна
2Клиника по ревматология, кардиология и хематология, СБАЛ по детски болести – София
DOES JUVENILE ARTHRITIS “GROW UP”?
B. Varbanova1 and D. Mihaylova2
1Hospital „Sv. Anna” – Varna, Pediatric Clinic
2Department of Rheumatology, Cardiology and Hematology, Pediatric Hospital Sofia

Резюме. Ювенилният идиопатичен артрит (ЮИА) е най-честото системно заболяване на съединителната тъкан в детската възраст. Увеличаването на познанията през последните десетилетия хвърли нова светлина върху неговата патогенеза, еволюция и прогноза. Първоначалните схващания за благоприятен изход на заболяването в адултна възраст не се потвърдиха. Това извежда на преден план проблеми, свързани с адекватното проследяване и лечение, както и психо-социално функциониране на тези болни не само в детска и юношеска възраст, но и през целия им живот.
Ключови думи: ювенилен идиопатичен артрит, еволюция, прогноза, зряла възраст

Summary. Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is the most common systemic connective tissue disease in childhood. Expanding knowledge in recent decades has shed new light on its pathogenesis, evolution and prognosis. Initial concepts of a favorable outcome of the disease in adulthood were not confirmed. This highlights the problems associated with adequate follow-up and treatment, as well as psycho-social functioning of these patients, not only during childhood and adolescence, but throughout their whole live.
Key words: juvenile idiopathic arthritis, evolution, outcome, adulthood

 

ПОЛОВИ РАЗЛИЧИЯ ПРИ БОЛНИТЕ С АНКИЛОЗИРАЩ СПОНДИЛИТ В БЪЛГАРСКАТА ПОПУЛАЦИЯ
М. Иванова1, И. Манолова2, Н. Димитров3 и Р. Стоилов1
1Клиника по ревматология, УМБАЛ „Св. Ив. Рилски” – София
2Катедра „Здравни грижи”, МФ, ТУ – Стара Загора
3Травматологично отделение, МБАЛ „Проф. д-р С. Киркович” – Стара Загора
GENDER DIFFERENCES IN ANKYLOSING SPONDYLITIS IN THE BULGARIAN POPULATION
M. Ivanova1, I. Manolova2, N. Dimitrov3 and R. Stoilov1
1Clinic of Rheumatology, University Hospital „Sv. Iv. Rilski”, Sofia
2Department of Health care, Medical Faculty, Trakia University, Stara Zagora
3Department of Traumatology, University Hospital „Prof. S. Kirkovich”, Stara Zagora

Резюме. Целта е да изследваме влиянието на пола върху характеристиките и тежестта на АС, като сравним клиничните прояви, рентгенографските структурни увреди на гръбнака, функционалните промени и качеството на живот между мъжете и жените от българската популация. В проучването включихме 183 болни с АС – 148 мъже и 35 жени, в съотношение мъже:жени 4:1. Клиничната оценка включваше демографски данни, изследване за наличие на периферен артрит, провеждана терапия, измерване на Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI), Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI), Ankylosing Spondylitis Quality of Life (ASQoL), изследване на възпалителните биомаркери (СУЕ и СРП). Рентгенографската оценка направихме посредством modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score (mSASSS). Статистическата обработка на данните осъществихме чрез Mann-Whitney Test, ANOVA, χ2 тест, тест на Spearman и логистични регресионни анализи. Периферният артрит беше представен със сходна честота при двата пола – 34% от мъжете и 31% от жените (p = 0.733). Наблюдавахме тенденция за по-висока средна стойност на индекса BASDAI при жените, без разликата да достига статистическа значимост (4.93 ± 2.2 vs 5.64 ± 2.1; р = 0.08, Mann-Whitney Test). Серумното ниво на СРП беше сигнификантно по-високо при мъжете, боледуващи от АС (30.36 ± 4.43 vs 14.58 ± 1.66; р = 0.016, Mann-Whitney Test). По-голям процент от жените е лекуван с НСПВС (χІ = 26.79, df = 1, p < 0.001), докато сред лекуваните с БМАРЛ или anti-TNF агент преобладаваше делът на мъжете (χІ = 32.92, df = 1, p < 0.001; χІ = 7.143, df = 1, p < 0.01), като стойностите достигнаха статистическа значимост. Не намерихме значима разлика в гръбначната подвижност BASMI (4.55 ± 3.08 vs 3.69 ± 2.68; p = 0.143, Mann-Whitney Test) и функционалните ограничения BASFI (5.04 ± 2.88 vs 5.30 ± 2.62; p = 0.627, Mann-Whitney Test) между болните от двата пола. Логистичните регресионни анализи показаха, че принадлежността към мъжкия пол увеличава около 4 пъти относителния риск за по-висока категория на mSASSS (mSASSS > 36), спрямо жените (OR = 3.927, 95% CI 1.537 до 10.033, р = 0.004). При mSASSS 25-48 от мъжете имат по-висок шанс за асоциация с ниските нива на BASFI (OR = -1.412 95% CI -2.754 до -0.070, р = 0.039). За най-ниската степен на mSASSS (0 – 24) и най-високата категория на mSASSS (49-2) липсваха значими полови различия във функционалните характеристики. При ASQoL, измерващ качеството на живот, няма сигнификантна разлика (9.93 ± 5.36 vs 11.17 ± 5.31; p = 0.206, Mann-Whitney Test) и се установява най-добра асоциация с BASDAI и BASFI при двата пола. Установихме по-тежки рентгенографски увреди на гръбнака при мъжете (в сравнение с жените), които при сходната давност на болестта подчертават по-бързата еволюция на необратимите структурни увреди при мъжкия пол. Намерихме по-високи серумни нива на СРП при мъжете с АС и тенденция към по-голяма болестна активност при жените. Двата пола показаха сходство по отношение изявата на периферния артрит, гръбначната подвижност, функционалните ограничения и качеството на живот. Въпреки сходството като цяло в засягането на физическата функция, при умерено изразени рентгенографски промени на гръбнака жените имат по-големи функционални затруднения.
Ключови думи: анкилозиращ спондилит, полови различия

Summary. The study aims to investigate the influence of gender on the characteristics and severity of AS via comparison of clinical features, radiographic structural damage of the spine, functional outcomes and quality of life between men and women from the Bulgarian population. One hundred and eighty-three patients with AS, 148 men and 35 women, with male to female ratio of 4:1 were included in this study. Clinical assessment included demographic data, examination for peripheral arthritis, therapy for AS, measurement of Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI), Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI), Ankylosing Spondylitis Quality of Life (ASQoL), assessment of inflammatory biomarkers (ESR and CRP). Radiographic assessment was done by the modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score (mSASSS). Statistical analyses were performed using Mann-Whitney Test, ANOVA, χ2 test, Spearman`s correlation coefficients and logistic regression analyses. Peripheral arthritis was presented with an equal frequency in both genders in 34% of men and 31% of women (p = 0.733). Women trended towards a higher mean value of BASDAI compared to men but the difference did not reach statistical significance (4.93 ± 2.2 vs 5.64 ± 2.1; р = 0.08, Mann-Whitney Test). Serum level of CRP was significantly higher in men with AS (30.36 ± 4.43 vs 14.58 ± 1.66; р = 0.016, Mann-Whitney Test). In terms of drug usage, a greater proportion of women were treated with NSAIDs (γІ = 26.79, df = 1, p < 0.001), while the proportion of males prevailed among the patients treated with DMARDs or anti-TNF agent (χІ = 32.92, df = 1, p < 0.001; χІ = 7.143, df = 1, p < 0.01, resp.); the values ​​reached statistical significance. We found no significant difference in spinal mobility BASMI (4.55 ± 3.08 vs 3.69 ± 2.68; p = 0.143, Mann-Whitney Test) and functional limitations BASFI (5.04 ± 2.88 vs 5.30 ± 2.62; p = 0.627, Mann-Whitney Test) between the patients of both sexes. Logistic regression analysis revealed an elevated relative risk of being in the higher category of mSASSS (mSASSS> 36)  in men compared with the women, with the male relative risk being estimated to be about 4 times higher (OR = 3.927 95%, CI 1.537 to 10.033, p = 0.004). Men have a higher relative risk of an association with lower levels of BASFI (OR = -1.412, 95% CI -2.754 to -0.070, p = 0.039) in the mSASSS category of 25-48. For the lowest level of mSASSS (0-24) and the highest category of mSASSS (49-72), no significant gender differences in functional characteristics were present. ASQoL measuring quality of life showed no significant difference in both sexes (9.93 ± 5.36 vs 11.17 ± 5.31; p = 0.206, Mann-Whitney Test) and showed the strongest association with BASDAI and BASFI in both sexes. We found more severe radiographic damage of the spine in men compared with women which emphasizes the more rapid evolution of irreversible structural damage in the male sex with the similar disease duration. We observed higher serum levels of CRP in men with AS and a tendency to a greater disease activity among women. Both genders showed a similarity with respect to the expression of peripheral arthritis, spinal mobility, functional limitations, and quality of life. Despite the overall similarity in the impairment of physical function, women have greater functional disability with the moderate-grade level of radiographic abnormalities.
Key words: ankylosing spondylitis, gender differences

 

СИСТЕМЕН ЦИТОКИНОВ ПРОФИЛ ПРИ БОЛНИ СЪС СИСТЕМЕН ЛУПУС ЕРИТЕМАТОДЕС: ПОВИШЕНА ПРОДУКЦИЯ НА ПРОИНФЛАМАТОРНИ (TH1) И НАМАЛЕНА ПРОДУКЦИЯ НА ИМУНОРЕГУЛАТОРНИ (ТREG) ЦИТОКИНИ
М. Иванова1, Р. Стоилов1, Р. Рашков1, Сп. Станилова2 и И. Манолова3
1Клиника по ревматология, УМБАЛ „Св. Ив. Рилски” – София
2Катедра „Молекулярна биология, имунология и медицинска генетика”, МФ, ТУ – Стара Загора
3Катедра „Здравни грижи”, МФ, ТУ – Стара Загора
SYSTEMIC CYTOKINE PROFILE IN PATIENTS WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS: INCREASED PRODUCTION OF PRO-INFLAMMATORY (TH1) AND DECREASED PRODUCTION OF IMMUNOREGULATORY (TREG) CYTOKINES
M. Ivanova1, R. Stoilov1, R. Rashkov1, S. Stanilova2 and I. Manolova3
1Clinic of Rheumatology, University Hospital, Medical University – Sofia
2Department of Molecular Biology, Immunology and Medical Genetics, Medical Faculty, Trakia University
3Department of Health Care, Medical Faculty, Trakia University – Stara Zagora

Резюме. Целта на проучването е да определим серумните нива на IL-12p40, IFN-γ, IL-10 и TGF-β цитокини при пациенти, страдащи от СЛЕ, и при здрави лица, като анализираме и тяхната връзка с активността на заболяването. Серумните нива на IL-12p40 (р = 0.001) и IFN-γ (р < 0.001) бяха значимо повишени, докато тези на TGF-β 1 (р < 0.001) бяха значимо по-ниски при пациенти, страдащи от СЛЕ, в сравнение със здравите контроли. Не беше наблюдавана значима разлика в серумните нива на IL-10 между пациенти и контроли. В нашата серия пациенти съотношението Th1/Th2 продуцирани цитокини беше изместено в посока към Th1 субпопулацията. Наблюдавахме положителна корелация между на IL-12p40 и IFN-γ се (р < 0.001). В допълнение, серумните нива на IFN-γ корелираха директно с индекса SLEDAI (р < 0.001). За TGF-β1 намерихме негативна корелация и с двата проинфламаторни цитокина в серумите на лупусно болните (р < 0.05). В заключение, установихме значително повишени стойности на проинфламаторните цитокини IL-12p40 и IFN-γ и значително намалени нива на имуноимунорегулаторния цитокин TGF-β1 при пациентите със СЛЕ в сравнение със здравите индивиди. Отклоненията в нивата на изследваните цитокини в серумите на пациентите с лупус могат да отразяват дисбаланса между различните лимфоцитни субпопулации, като Th1/Th2 и Th17/Treg.
Ключови думи: IFN-γ, системен лупус еритематодес

Summary. The aim of this study was to determine the serum levels of IL-12p40, IFN-γ, IL-10, and TGF-β cytokines in SLE patients and healthy controls by analyzing their relationship with disease activity. Sera IL-12p40 (p = 0.001) and IFN-γ (p < 0.001) levels were significantly increased, whereas TGF-β1 (p < 0.001) was significantly decreased in SLE patients when compared to healthy controls. No significant difference in serum IL-10 levels was observed between patients and controls. In our series patients the Th1/Th2 related cytokine balance was shifted toward Th1. A positive correlation between IL-12p40 and IFN-γ was observed (p < 0.001). In addition, IFN-γ levels correlated directly with SLEDAI scores (p < 0.001). TGF-β1 levels had a negative correlation with both pro-inflammatory cytokines in SLE sera (p < 0.05). In conclusion, we found significantly increased levels of pro-inflammatory cytokines IL-12p40 and IFN-γ and significantly decreased levels of immunoregulatory TGF-β1 in SLE patients in comparison to healthy individuals. The abnormalities of study cytokines in lupus patients reflect the imbalance between different lymphocyte subsets such as Th1/Th2 and Th17/Treg.
Key words: cytokines, systemic lupus erythematosus